Hoffnung auf raffinierte Antibiotika – wissenschaft.de

Auch der Einfluss von „bösen Jungs“ lässt sich nutzen: Forscher berichten, dass ein berühmter Erreger aus Zuckerrohr die Quelle einer neuen Klasse dringend benötigter Antibiotika sein könnte. Sie verstehen den ausgeklügelten Mechanismus, mit dem das „Kampfmittel“ des Pflanzenpathogens die für uns gefährlichen Bakterien abtötet. Es kann nun den Weg für die Entwicklung von Antibiotika ebnen, gegen die „Krankenhauskeime“ kaum Resistenzen entwickeln, sagen Forscher.

Man spricht von der „Krise der Antibiotika“: Die Wunderwaffen der Medizin verlieren zunehmend ihre Kraft – einige bakterielle Krankheitserreger haben Resistenzen gegen gängige Wirkstoffe entwickelt. Infiziert man sich mit einem solchen resistenten Keim, droht der Tod, denn die medizinischen Möglichkeiten nähern sich dem Niveau von vor mehr als 100 Jahren. Mittlerweile fallen jährlich tausende Menschen hartnäckigen Krankheitserregern zum Opfer. Daher besteht ein dringender Bedarf an alternativen Wirkstoffen bisheriger Antibiotika.

Seit einiger Zeit konzentriert sich die Forschung auf einen Wirkstoff, der aus einer überraschenden Quelle stammt: Er wird von dem Pflanzenpathogen Xanthomonas albilineans gebildet, das die sogenannten Schlieren auf Zuckerrohrblättern verursacht, die zu großen Schäden an Nutzpflanzen führen. Es wird vermutet, dass der Erreger das sogenannte Albicidin nutzt, um Pflanzen zu schädigen und sie dadurch zu verbreiten. Neben der Funktion, Schlieren auf den Blättern zu bilden, entdeckten die Forscher bei der Untersuchung des Wirkstoffs auch eine starke antibakterielle Wirkung: Eine Lösung mit Albicidin tötet viele Keime ab, die menschliche Krankheiten verursachen können.

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Wie wirkt Albicidin?

Es hat sich herausgestellt, dass die Wirkung auf der Zerstörung eines Enzyms beruht, das nur in Pflanzen und Bakterien vorkommt. Mensch und Tier werden so vor der Behandlung des Stoffes bewahrt. Dem Einsatz von Albicidin für die Entwicklung von Antibiotika steht bislang jedoch Unklarheit darüber entgegen, wie der Wirkstoff in das bakterielle Enzymsystem eingreift. Wie das internationale Team unter Beteiligung von Forschern der TU Berlin jetzt berichtet, ermöglichen technologische Fortschritte in der Kryo-Elektronenmikroskopie entscheidende Erkenntnisse. Durch die Untersuchung tiefgefrorener Protein-DNA-Komplexe konnten die Wissenschaftler die ausgeklügelten Mechanismen, die der Albicidin-Wirkung zugrunde liegen, im Detail sichtbar machen.

Wie die Forscher erklärten, richtet sich der Wirkstoff gegen ein Protein, das in Pflanzen und Bakterien vorkommt und DNA-Gyrase genannt wird. Dieses Enzym bindet an DNA und biegt sie – ein wichtiger Prozess, damit Zellen richtig funktionieren. Um diese Aufgabe zu erfüllen, muss Gyrase die DNA-Doppelhelix kurz durchtrennen. Dies ist ein heikler Punkt, da gebrochene DNA für Zellen tödlich sein kann. Normalerweise setzt Gyrase die beiden DNA-Stücke während seiner Arbeit schnell wieder zusammen. Genau an dieser Stelle greift das Albicidin ein, wie sich nun an den eisigen Einblicken des Mikrokosmos zeigt.

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Feine Blockade mit Potential

Es wurde festgestellt, dass Albicidin eine L-Form bildet, die es ihm ermöglicht, auf raffinierte Weise mit Gyrase und DNA zu interagieren. In dieser Situation kann das Enzym nicht mehr daran arbeiten, die DNA zu integrieren, erklärten die Wissenschaftler. Demnach ist die Wirkung von Albicidin vergleichbar mit einem großen Element, das zwischen zwei Zahnräder geklemmt wird. „Es ist ein großes Privileg zu sehen, wie das Molekül an sein Ziel bindet und wie es funktioniert“, sagte Co-Autor Dmitry Ghilarov von der Jagiellonen-Universität in Krakau und dem John Innes Center in Norwich.

Ein wichtiger Aspekt ist den Forschern zufolge, dass sich der Wirkmechanismus von Albicidin stark von herkömmlichen Antibiotika unterscheidet. Somit können das Molekül und seine Derivate gegen die meisten der heutigen antibiotikaresistenten Bakterien wirksam sein. „Darüber hinaus macht es aufgrund der Art der Wechselwirkung Sinn, dass Albicidin es Bakterien erschwert, Resistenzen zu entwickeln“, sagt Ghilarov. „Jetzt, da wir die Struktur kennen, können wir versuchen, diese Bindungstasche weiter auszunutzen und die Substanz weiter zu modifizieren, um die Wirksamkeit und die pharmakologischen Eigenschaften zu verbessern“, erklärte Ghilarov.

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Auch hier können Forscher Erfolge vorweisen: Sie haben ihre chemischen Entdeckungen genutzt, um Antibiotika-Varianten mit besseren Eigenschaften zu synthetisieren. In ersten Labortests erwiesen sie sich in geringen Konzentrationen als wirksam gegen einige der gefährlichsten bakteriellen Krankheitserreger. Das Team hofft, die Forschung bald in klinische Studien am Menschen überführen zu können. Dies könnte zur Entwicklung einer neuen Klasse von Antibiotika führen, die aufgrund der weltweiten Bedrohung durch antimikrobielle Resistenzen dringend benötigt wird. “Wir glauben, dass dies einer der aufregendsten neuen Antibiotikakandidaten seit Jahren ist”, schloss Ghilarov.

Quelle: John Innes Center, TU Berlin, Artikel: Nature Catalysis, doi: 10.1038/s41929-022-00904-1

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